Ponovna ocena z antidepresivi povezanih kontroverznosti

Profesor Elias Eriksson iz Univerze Gothenburg na Švedskem se je med otvoritvijo srečanja dotaknil spornega vprašanja učinka placeba pri antidepresivih v kliničnih preizkusih. Ocenil je določene razlage, ki se navezujejo na to tematiko ter izpostavil, da nekateri argumenti niso v skladu z najnovejšimi dognanji.

Zloglasen učinek placeba

Dvojno slepe, s placebom kontrolirane, randomizirane študije so še vedno pomembne pri registraciji novih antidepresivov. Kljub temu se že dolgo ugotavlja, da nekateri značilni stranski učinki zdravil lahko vodijo k temu, da določeni pacienti zanje niso več “slepi”.  

Zanimivo je, da so to idejo razvili in interpretirali v smislu, da je superioren učinek SSRI-jev napram placebu zgolj posledica tega mehanizma¹. Posledično je tako dojemanje vodilo k spremembam v priročnikih zdravljenja blage in zmerne oblike depresije v Združenem Kraljestvu (VB). Za tovrstne paciente se je v VB priporočala zamenjava zdravljenja z antidepresivi z kognitivno vedenjsko terapijo (KVT), navkljub dejstvu, da dokazi, ki govorijo v prid učinkovitosti KVT, ne dosegajo standardov, ki se jih pričakuje pri preizkusih zdravil v tem kontekstu, kot je poudaril prof. Eriksson.  

Polemiko v zvezi z učinkovitostjo SSRI-jev pri blagi do zmerni depresiji je naslovil tudi dr.Friderik Hieronymus iz Univerze  Gothenburg na Švedskem. Ob uporabi široke baze podatkov je izpostavil, da če uporabljamo Hamiltonovo lestvico za ocenjevanje depresije (HAM-D), za določanje resnosti depresije v smislu številčnega seštevka (seštevne vrednosti) namesto v smislu kategorične analize, ki sloni na simptomih, potem resnost depresije ob izhodišču ne vpliva na izid oziroma učinek zdravljenja. To se še posebej pokaže pri tistih postavkah lestvice HAM-D, ki so povezane s temeljnjimi simptomi depresije, in je manj pomembno pri postavkah, ki so denimo blizu opisa možnih stranskih učinkov SSRI-jev².

Koristnega učinka antidepresivov ni možno razložiti s prisotnostjo neželenih učinkov, ki omogočijo prepoznavanje aktivne učinkovine pri študijah, nadzorovanih s placebom.

Prof. Eriksson je zastavil tudi naslednje vprašanje: ali morajo biti pri SSRI-jih prisotni neželeni učinki, da lahko ta zdravila manifestirajo svoj antidepresivni učinek³? Meta-analize študij z dvema SSRI-jema, nadzorovanih s placebom, niso pokazale nobenih konsistentnih razlik v učinku antidepresivov med pacienti, ki so ali niso izkušali neželenih učinkov, ob dejstvu, da so bili vsi antidepresivi bolj učinkoviti od placeba⁴. Zaključil je, da ti podatki niso v skladu s hipotezo, da pozitivne učinke antidepresivov razložijo neželeni učinki, ki onemogočijo “slepost” s placebo nadzorovanih poskusov.

Meta - analiza terapije z antidepresivi

Prof. Andreas Cipriani iz Univerze v Oxfordu v Veliki Britaniji je spregovoril o svoji nedavni meta-analizi različnih antidepresivnih terapij⁵. Šlo je za največjo meta - analizo v medicini, vključenih je bilo cca 120, 000 pacientov in 522 medicinskih študij. Rezultati so pokazali višjo učinkovitost pri vseh antidepresivih napram placebu, čeprav vsa zdravila niso bila enako učinkovita. Ti rezultati so pokazali tudi razlike v učinkovitosti zdravil v primerjavi s placebom na eni strani in direktno primerjavo med zdravili samimi na drugi strani. Pri istih antidepresivih so bili deleži odgovora v skupini v primerjavi s placebom nižji (RR 0,87; 95% IZ  0.83, 0.92), osip pacientov zaradi kakršnihkoli vzrokov pa višji (RR 1.19; 95 % IZ 1.08, 1.31) kot pri direktnih primerjavah med antidepresivi. Njegove analize so pokazale, da pacientova pričakovanja glede prejemanja placeba povzročijo različne ravni odziva v zdravljenih skupinah. Dodatno pa manjkajoči podatki zaradi osipa pacientov iz placebo skupine zgodaj v poizkusu lahko povzročijo statistične anomalije, v kolikor so ta zadnja opazovanja še nadalje vključena.  Cipriani je zatorej opozoril, da je pri zasnovi prihodnjih s placebom nadzorovanih študij zdravljenja z antidepresivi in ob vključevanju teh podatkov v meta-analize, ta dva faktorja potrebno vzeti v obzir.

Jasen prikaz terapevtskih učinkov antidepresivov glede na placebo.

Heterogenost pacientov je lahko priložnost

Prof. John Krystal iz Medicinske fakultete Yale v ZDA je govoril o tem, da heterogenost pacientov predstavlja določene težave v zvezi s trenutno paradigmo antidepresivne terapije, saj bodo nekateri pacienti, ki so vključeni v preizkuse, relativno neodzivni na terapijo zaradi osnovne vrste bolezni. Po drugi plati pa je ta heterogenost, v kolikor jo lahko razumemo, priložnost za uvedbo personalizirane medicine, ki bi povezala paciente z ustreznim zdravljenjem.

Prof. Krystal je izpostavil, da je implikacija tega, da pacienti, ki so malo odzivni ali neodzivni na terapijo, ne bi smeli biti spregledani, zdravniki pa lahko na nek način dosežejo boljše izzide zdravljenja.

Prof. Krystal je predlagal kot enega izmed načinov za razumevanje te heterogenosti, v analizi, ki sloni na projekcijah poteka skozi čas. Cilj tega pristopa je identifikacija različnih razvojnih potekov, ki najbolj ustrezajo podatkom v izbrani populaciji. V obsežni analizi različnih preizkusov enega antidepresiva sta se torej izpostavili dve različni pričakovanji izhoda znotraj zdravljene skupine: ena skupina (76 % pacientov), pri kateri se je pokazal boljši učinek v primerjavi s placebom in druga skupina (24 %), pri kateri se je pokazal slabši učinek kot v placebo skupini.

Prof. Krystal je govoril tudi o pričakovanem poteku relapsa bolezni. Zaključil je, da nadaljevanje terapije privede do določenega zmanjšanja možnosti za relaps, vendar je ta učinek precej večji, če pacienti dosežejo stabilno remisijo, kot če dosežejo zgolj odziv na terapijo. Poudarja, da je zatorej pomembno, da zdravniki najdejo rešitve, kako pacienta pripeljati do stabilnega terapevtskega odgovora in s tem do remisije, kot pomembnega izida zdravljenja.

Stabilni terapevtski odgovor naj bi bil pomemben dejavnik pri zmanjševanju prihodnjih relapsov

Ali je odziv na zdravljenje odvisen od odmerka SSRI-jev?

Za zaključek je Dr. Frederik Hieronymus naslovil vprašanje, ali je odziv pacientov na zdravljenje odvisen od odmerka SSRI-jev? Njegov pregled podatkov je na to vprašanje podal pritrdilni odgovor, čeprav razmerje med odmerkom in odgovorom doseže plato pri zgornjih terapevtskih odmerkih za posamezna zdravila. .